От каких витаминов может быть выкидыш

Резюме систематического обзора

Настоящий документ представляет собой резюме полученных результатов, и поэтому некоторые представленные в систематическом обзоре данные могут не включаться в него. Полный обзор результатов см. в оригинальной публикации, ссылка на которую приводится ниже.

Первоисточник
Balogun OO, da Silva Lopes K, Ota E, Takemoto Y, Rumbold A, Takegata M, Mori R. Vitamin supplementation for preventing miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 5. Art. No.: CD004073. DOI: 10.1002/14651858.CD004073.pub4.

1. Цели

Оценка эффективности и безопасности приема витаминных добавок женщинами до зачатия, в околозачаточный период и на ранних сроках беременности с точки зрения риска самопроизвольного выкидыша

2. Как проводился отбор исследований

Был проведен поиск в Реестре исследований Кокрановской группы по беременности и родам за период до ноября 2015 г., в рамках которого учитывались материалы, обнаруженные в следующих базах данных:

• CENTRAL (The Cochrane Library)
• MEDLINE
• EMBASE
• CINAHL

Наряду с этим был проведен ручной поиск по библиографическим спискам выявленных исследований, соответствующим журналам и материалам конференций.

3. Критерии включения исследований в обзор

3.1 Тип исследований

Рандомизированные и квазирандомизированные испытания, включая кластерные рандомизированные испытания

3.2 Участники исследований

Беременные женщины на сроке <20 недель либо женщины, планирующие забеременеть в ближайшем будущем, вне зависимости от степени риска выкидыша

(Испытания, в которые были включены только женщины на сроках беременности ≥20 неделям, и исследования, в которых большинство женщин были внесены в список участников после указанного срока, были исключены из обзора)

3.3 Меры вмешательства

Прием любых витаминных добавок по отдельности либо в сочетании с другими витаминами или мерами вмешательства в сравнении с отсутствием лечения, приемом плацебо, приемом других витаминов или применением других мер вмешательства в целях профилактики выкидыша в районах с недостаточным пищевым потреблением данного(ых) витамина(ов)

3.4 Основные критерии оценки (исходы)

• Общие потери плода, определяемые как совокупность ранних выкидышей (на сроке беременности <12 недель), поздних выкидышей (на сроке беременности ≥12 и <24 недель) и мертворождений (смерти плода во время беременности на сроке ≥24 неделям)
• Ранний или поздний выкидыш

Косвенные критерии оценки (исходы) включали мертворождение, врожденные пороки развития и побочные эффекты приема витаминных добавок, являющиеся достаточным основанием для прекращения их приема (например, гипервитаминоз, головная боль, тошнота, рвота, диарея).

4. Основные итоги

4.1 Исследования, включенные в обзор

В настоящий обзор было включено 40 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 276 820 женщин:

• в обзор были включены данные о 278 413 беременностях, поскольку в двух испытаниях участвовали женщины, которые в период исследования были беременными более одного раза;
• 32 исследования представляли собой индивидуально рандомизированные испытания (59 094 женщины, 51 146 беременностей), а восемь исследований — кластерные рандомизированные испытания (217 726 женщин, 219 267 беременностей);
• время начала и продолжительность приема добавок варьировали в широких пределах: одни испытания начинались до зачатия, в то время как другие предусматривали охват женщин с начала до середины беременности, что в ряде случаев подразумевало включение в число участников женщин на сроке беременности ≥20 неделям;
• подвергнутые оценке меры вмешательства включали прием только витамина A либо его прием в сочетании с железом, фолиевой кислотой, поливитаминами или β-каротином (7 испытаний); прием витамина C в сочетании с поливитаминами или витамином E либо без них (12 испытаний); прием фолиевой кислоты в сочетании с поливитаминами и/или железом либо без них (8 испытаний); прием антиоксидантных витаминов; прием поливитаминов в сочетании с фолиевой кислотой, витамином A, витамином E или железом и фолиевой кислотой либо без них (17 испытаний); и прием только поливитаминов (2 испытания);
• одно испытание касалось ВИЧ-инфицированных женщин, одно — женщин с диабетом первого типа, одно — женщин с риском преэклампсии, а еще одно — только нерожавших женщин.

4.2 Условия, в которых проводились исследования

• Австралия, Бангладеш (3 испытания), Бразилия, Буркина-Фасо, Венгрия, Индия, Индонезия (6 испытаний), Ирландия, Канада, Китай, Малави (2 испытания), Мексика, Непал (2 испытания), Нигер, Нигерия (2 испытания), Объединенная Республика Танзания (2 испытания), Пакистан, Соединенное Королевство Великобритании и Северной Ирландии (4 испытания), Соединенные Штаты Америки (3 испытания), Уганда, Южная Африка и Япония. Одно испытание проводилось с участием 33 международных центров, а еще одно представляло собой многострановое исследование с участием Вьетнама, Индии, Перу и Южной Африки.
• Испытания проводились как в обеспеченных ресурсами странах, так и в странах с ограниченными ресурсами, как в сельских, так и в городских районах.

4.3 Условия, в которых проводились исследования

Как осуществлялся анализ данных
Сравнения были разделены по пяти основным категориям мер вмешательства: i) прием добавок витамина C (в сочетании с другими питательными микроэлементами или без них) в сравнении с приемом плацебо, отсутствием вмешательства или приемом других питательных микроэлементов без витамина C; ii) прием добавок витамина A (в сочетании с другими питательными микроэлементами или без них) в сравнении с приемом плацебо, отсутствием вмешательства или приемом других питательных микроэлементов без витамина A; iii) прием добавок поливитаминов (в сочетании с другими питательными микроэлементами или без них) в сравнении с приемом плацебо, отсутствием вмешательства или приемом другого питательного микроэлемента; iv) прием добавок фолиевой кислоты (в сочетании с другими питательными микроэлементами или без них) в сравнении с приемом плацебо, отсутствием вмешательства или приемом других питательных микроэлементов без фолиевой кислоты; и v) прием добавок антиоксидантных витаминов (в сочетании с другими питательными микроэлементами или без них) в сравнении с приемом плацебо, отсутствием вмешательства или приемом других питательных микроэлементов без антиоксидантов. Для испытаний, в которых набор женщин осуществлялся до беременности, в качестве знаменателей выступало общее число женщин, случайным образом отнесенных к той или иной группе; а в случаях, когда в каждом испытании число забеременевших женщин было известно, знаменателем служило число женщин с подтвержденной беременностью, случайным образом распределенных по группам. При низких показателях клинической и статистической гетерогенности использовался метаанализ по модели фиксированных эффектов для получения суммарных отношений рисков (ОР) с 95%-ми доверительными интервалами (ДИ), в то время как в случаях, когда степень гетерогенности признавалась существенной, применялся метаанализ по модели случайных эффектов. Анализ чувствительности проводился с учетом риска систематической ошибки, связанной с сокрытием распределения участников, и с исключением кластерных рандомизированных испытаний. Данные исследований, включавших более двух групп лечения, или исследований, в которых прием одного витамина сравнивался с приемом другого витамина, анализировались только на уровне подгрупп в соответствии с типом витаминов. При наличии возможности анализ данных в подгруппах осуществлялся следующим образом:

• в разбивке по продолжительности приема добавок с учетом времени включения в исследование: на сроке беременности <12 недель, на сроке от 12 до 20 недель или оба варианта;
• в разбивке по дозе витамина: меньше или больше рекомендуемой нормы потребления с пищей;
• в разбивке по риску самопроизвольного выкидыша: высокий (наличие гипергомоцистеинемии, тромбофилии, антифосфолипидного синдрома, системной эритематозной волчанки) или низкий риск;
• в разбивке по низкому или надлежащему уровню потребления витаминов с пищей на момент включения в исследование.

Итоги
Прием добавок витамина C
Первичные критерии оценки (исходы)
Между женщинами, получавшими добавки витамина C, и женщинами, не получавшими таких добавок, отсутствовали различия в общем количестве случаев потери плода (прием витамина C в сочетании с витамином E: ОР 1,14, 95% ДИ [0,92–1,40], 7 испытаний/18 949 женщин; прием только витамина C: ОР 1,28, 95% ДИ [0,58–2,83], 2 испытания/224 женщины; прием витамина C в сочетании с поливитаминами: ОР 1,32, 95% ДИ [0,63–2,77], 1 испытание/406 женщин). Аналогичным образом, не было получено доказательств наличия различия между группами лечения в отношении риска раннего или позднего выкидыша (прием витамина C в сочетании с витамином E: ОР 0,90, 95% ДИ [0,65–1,26], 4 испытания/13 346 женщин; прием только витамина C: ОР 1,17, 95% ДИ [0,52–2,65], 2 испытания/224 женщины; прием витамина C в сочетании с поливитаминами: ОР 1,19, 95% ДИ [0,79–1,79], 2 испытания/790 женщин).

Дополнительные критерии оценки (исходы)
Не было получено доказательств наличия различий в отношении риска мертворождения между женщинами, получавшими витамины C и E либо только витамин C. Для женщин, включенных в группу приема витаминов C и E, риск врожденных пороков развития или побочных эффектов не отличался от соответствующего показателя для группы плацебо.

Прием добавок витамина A
Первичные критерии оценки (исходы)
Между женщинами, получавшими витамин A, и контрольными группами не было выявлено различий в риске, связанном с общим количеством случаев потери плода, при анализе приема витамина A в сочетании с железом и фолиевой кислотой (ОР 1,01, 95% ДИ [0,61–1,66], 3 испытания/1640 женщин), приема только витамина A (ОР 1,05, 95% ДИ [0,90–1,23], 3 испытания/52 480 женщин), приема только β-каротина (ОР 1,02, 95% ДИ [0,98–1,07], 2 испытания/51 163 женщины), приема витамина A либо β-каротина (ОР 1,05, 95% ДИ [0,91–1,21], 1 испытание/17 373 женщины), витамина A в сочетании с поливитаминами либо без них (ОР 0,80, 95% ДИ [0,53–1,21], 1 испытание/1074 женщины). Аналогичным образом, между группами лечения не было получено доказательств наличия различий в отношении риска раннего или позднего выкидыша (прием витамина A в сочетании с железом и фолиевой кислотой: ОР 0,86, 95% ДИ [0,46–1,62], 2 испытания/1397 женщин; прием только витамина A: ОР 0,98, 95% ДИ [0,92–1,04], 1 испытание/39 668 женщин; прием только β-каротина: ОР 1,00, 95% ДИ [0,94–1,06], 1 испытание/39 860 женщин; прием витамина A в сочетании с поливитаминами либо без них: ОР 0,76, 95% ДИ [0,37–1,55], 1 испытание/1075 женщин).

Дополнительные критерии оценки (исходы)
Не было получено доказательств наличия различий между группами лечения в отношении риска мертворождения; врожденные пороки развития или побочные эффекты приема витамина A не оценивались ни в одном из испытаний.

Применение добавок поливитаминов
Первичные критерии оценки (исходы)
В одном испытании с участием 1074 женщин прием поливитаминов в сочетании с витамином A или без него снижал риск, связанный с общими потерями плода, в сравнении с лечением витамином A или приемом плацебо (ОР 0,60, 95% ДИ [0,39–0,92], p=0,018). Кроме того, прием поливитаминов без фолиевой кислоты уменьшал риск, связанный с общими потерями плода, в сравнении с отсутствием поливитаминов/фолиевой кислоты (ОР 0,49, 95% ДИ [0,34–0,70], p=0,000079; 1 испытание/907 женщин). Между группами не было выявлено никаких различий при проведении всех остальных анализов эффекта, который прием поливитаминных добавок оказывает на общие потери плода либо ранний или поздний выкидыш, включая анализ следующих мер: прием поливитаминов в сочетании с фолиевой кислотой в сравнении с отсутствием поливитаминов или фолиевой кислоты (общие потери плода: ОР 0,91, 95% ДИ [0,65–1,27]; ранний или поздний выкидыш: ОР 0,95, 95% ДИ [0,67–1,34], 1 испытание/1368 женщин); прием поливитаминов в сочетании с фолиевой кислотой либо без нее в сравнении с приемом фолиевой кислоты (общие потери плода: ОР 0,96, 95% ДИ [0,70–1,33]; ранний или поздний выкидыш: ОР 0,96, 95% ДИ [0,70–1,33], 2 испытания/1644 женщины); прием поливитаминов в сравнении с контрольной группой (общие потери плода: ОР 0,83, 95% ДИ [0,58–1,17]; ранний или поздний выкидыш: ОР 0,83, 95% ДИ [0,58–1,17], 1 испытание/5021 женщина); прием поливитаминов в сочетании с витамином E в сравнении с приемом только поливитаминов или контрольной группой (общие потери плода: ОР 0,92, 95% ДИ [0,46–1,83]; ранний или поздний выкидыш: ОР 1,04, 95% ДИ [0,26–4,13], 1 испытание/823 женщины); и прием поливитаминов в сочетании с железом и фолиевой кислотой в сравнении с приемом железа и фолиевой кислоты (общие потери плода: ОР 1,00, 95% ДИ [0,75–1,34]; ранний или поздний выкидыш: ОР 0,99, 95% ДИ [0,72–1,38], 3 испытания/6883 женщины).

Дополнительные критерии оценки (исходы)
Риск мертворождения для женщин, получавших поливитамины в сочетании с железом и фолиевой кислотой, был ниже, чем для женщин, получавших только железо и фолиевую кислоту (ОР 0,92, 95% ДИ [0,85–0,99], p=0,031; 10 испытаний/79 851 женщина). При проведении других анализов, касающихся мертворождения или врожденных пороков развития, между группами лечения не было обнаружено никаких различий.

Прием добавок фолиевой кислоты
Риск, связанный с общими потерями плода, и риск раннего или позднего выкидыша не уменьшались при приеме добавок фолиевой кислоты в следующих сравнениях: прием фолиевой кислоты в сочетании с поливитаминами либо без них в сравнении с отсутствием фолиевой кислоты или поливитаминов (общие потери плода: ОР 0,97, 95% ДИ [0,69–1,35]; ранний или поздний выкидыш: ОР 0,99, 95% ДИ [0,70–1,39], 1 испытание/1364 женщины); прием фолиевой кислоты в сочетании с поливитаминами либо без них в сравнении с приемом поливитаминов (общие потери плода: ОР 1,14, 95% ДИ [0,82–1,57]; ранний или поздний выкидыш: ОР 1,09, 95% ДИ [0,79–1,51], 2 испытания/1644 женщины); прием фолиевой кислоты и железа в сравнении с приемом железа (общие потери плода: ОР 0,23, 95% ДИ [0,01–4,59]; ранний или поздний выкидыш: ОР 0,38, 95% ДИ [0,02–9,03], 1 испытание/75 женщин); прием фолиевой кислоты и железа в сравнении с отсутствием железа или фолиевой кислоты (общие потери плода: ОР 13,0, 95% ДИ [0,74–226,98]; ранний или поздний выкидыш: ОР 13,0, 95% ДИ [0,74–226,98], 1 испытание/160 женщин). Различия в исходах, связанных с врожденными пороками развития и мертворождением, между женщинами, получавшими и не получавшими фолиевую кислоту, также отсутствовали.

Применение добавок антиоксидантов
В одном испытании с участием 110 женщин, в котором прием антиоксидантов и поливитаминов сравнивался с приемом поливитаминов с низким содержанием антиоксидантов, между группами лечения не было отмечено различий в риске раннего или позднего выкидыша (ОР 1,12, 95% ДИ [0,24–5,29]) и не было представлено данных в отношении других изучаемых исходов.

Анализ данных в подгруппах и анализ чувствительности
Анализ данных в подгруппах был невозможен ввиду недостатка данных. При проведении анализа чувствительности с учетом сокрытия распределения участников и единицы рандомизации полученные результаты не изменились.

5. Дополнительные замечания авторов*

Методологическое качество отдельных испытаний, включенных в настоящий обзор, было низким ввиду высоких коэффициентов отсева либо отсутствия четкой процедуры сокрытия распределения участников. В проведенных испытаниях использовались разные определения сроков выкидыша, и эту проблему пытались решить с помощью критерия оценки, связанного с общими потерями плода. Кроме того, в ряде испытаний прием добавок начинался в середине беременности, не оказывая ощутимого влияния на риск выкидыша. Качество доказательных данных, которое оценивалось на основе критериев GRADE для витамина C и витамина E в сравнении с контрольной группой, было высоким для общих потерь плода и средним для раннего или позднего выкидыша, мертворождения и побочных эффектов. Качество данных, касающихся приема витамина A в сочетании с железом и фолиевой кислотой в сравнении с железом и фолиевой кислотой, было признано низким для общих потерь плода, раннего или позднего выкидыша и мертворождения. Что касается приема поливитаминов в сочетании с железом и фолиевой кислотой в сравнении с приемом железа и фолиевой кислоты, то качество данных было оценено как высокое для общих потерь плода и мертворождения и понижено до среднего для раннего или позднего выкидыша по причине асимметрии воронкообразного графика, указывающей на возможное отсутствие в опубликованных материалах сведений о менее масштабных испытаниях, в ходе которых были получены отрицательные результаты.

В целом не было получено доказательств влияния приема того или иного витамина на риск раннего или позднего выкидыша у беременных женщин. Вместе с тем прием добавок поливитаминов в сочетании с железом и/или фолиевой кислотой или витамином A либо без них может снижать риск, связанный с общими потерями плода и мертворождением.

Будущие испытания должны быть ориентированы на женщин с высоким риском выкидыша, иметь высокое методологическое качество и оценивать разные дозы и комбинации витаминов (т.е. отдельные витамины или поливитаминные препараты в сочетании с витамином A и фолиевой кислотой либо без них) наряду с возможными негативными эффектами, психологическим воздействием и долгосрочными исходами для матери и ребенка.

*Мнения, выражаемые в данном разделе, отражают исключительно позицию авторов систематического обзора.