Какой витамин используется в качестве антидота при передозировке кумаринов
Лечение отравления варфарином (кумарином)
а) Стабилизация состояния при отравлении варфарином. Morgan отмечает, что ребенок, проглотивший несколько кусочков (или упаковку массой 25 г) 0,005 % отравы для крыс за один прием, обычно находится вне опасности и в лечении не нуждается. Если было проглочено более 25 г отравы, концентрация которой составляла 0,005 % (за один прием или в течение нескольких дней небольшими порциями), следует начать лечение.
Пациентов, получивших передозировку перорального антикоагулянта или проглотивших неопределенное количество лекарственного вещества либо родентицида, следует доставить в отделение интенсивной терапии, где может быть обеспечено тщательное врачебное наблюдение и есть условия для адекватного лабораторного контроля параметров свертывающей системы крови.
Пристальное врачебное наблюдение необходимо для того, чтобы своевременно обнаружить обструкцию дыхательных путей, обусловленную кровотечением. Прием пероральных анти коагулянтов должен быть немедленно прекращен. Тайные источники необходимо исключить.
На основании данных обстоятельного изучения родентицидов противосвертывающего действия в течение 5 лет исследовательская группа штата Вашингтон считает, что в случае однократного проглатывания простых родентицидов варфариновой или суперварфариновой групп без клинических симптомов нет необходимости ни в деконтаминации, ни в разбавлении, ни в обращении в службы «скорой помощи», ни в стационарном лечении, ни в определении протромбинового времени.
Исследователи рекомендуют в первую очередь убедить родителей или лиц, заменяющих родителей, в необходимости наблюдать за ребенком, чтобы вовремя обнаружить признаки кровотечения или появление синяков.
В случае попыток суицида, совершаемых подростками или взрослыми, или в случае неоднократных проглатываний, особенно с участием животных (например, собак), традиционная неотложная терапия может иметь решающее значение. Берут кровь на экспресс-анализ для определения протромбинового времени и активированного парциального тромбопластинового времени, делают клинический анализ.
Протромбиновое время следует определять каждые 12 ч в течение нескольких дней, даже если в исходном исследовании не отмечалось значительного замедления. Если кровотечение сильное, недостаточность факторов II, VII, IX и X возмещают цельной кровью или плазмой (включая свежезамороженную плазму). Ни один из факторов свертывания крови II, VII, IX и X не лабилен при хранении, поэтому использование свежей или замороженной цельной крови или плазмы не является абсолютно необходимым. Следует учитывать потенциальный риск заражения вирусным гепатитом и СПИДом.
Международное нормализованное соотношение (МНС) и снятие противосвертывающего действия варфарина
Витамин К обычно возмещает недостаточность зависимых от витамина К факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белков С и S.
Передозировки варфарина у пациентов с искусственными клапанами сердца требуют длительного контролируемого частичного обращения противосвертывающей активности, пока концентрации варфарина и метаболитов не снизятся до терапевтического плазменного уровня, равного 3,0 мкг/мл. Как сообщили Toolis и соавт., в результате вливаний свежезамороженной плазмы, проводившихся каждые 12 ч, периоды полужизни варфарина у двух пациентов составили 80 и 45 ч. Кровотечения не наблюдалось.
Протромбиновое соотношение необходимо определять несколько раз в сутки (каждые 12—24 ч после исходного исследования), чтобы установить количество и сроки подачи плазмы. По концентрациям варфарина в плазме можно определить приблизительную продолжительность курса лечения.
б) Очистка пищеварительного тракта. Ипекакуана способна индуцировать внутричерепное кровоизлияние в результате повышения внутричерепного давления. Рвота, вызванная ипекакуаной, может спровоцировать кровотечение в желудочно-кишечном тракте.
Промывание желудка следует производить отсосом или посредством эндотрахеальной интубации с использованием трубки с надувной манжетой, если пациент без сознания или у него притуплена чувствительность. Промывание желудка тоже может спровоцировать кровотечение. Эффективность опорожнения желудка еще не установлена.
Через желудочный зонд можно ввести активированный уголь в виде водной суспензии. Рекомендуемые дозы 50—100 г для взрослых и 15—50 г для детей.
Действие слабительных средств не изучалось.
в) Усиление выведения варфарина. Форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ нецелесообразны. Гемоперфузия не применялась. Холестирамин, ежедневно вводимый в количестве 12—16 г дробными дозами, успешно сокращает период полужизни и способствует более интенсивному очищению организма от пероральных антикоагулянтов. По некоторым данным, он эффективен при передозировках варфарина, что, возможно, обусловлено прерыванием энтерогепатической рециркуляции варфарина.
Обменное переливание крови может оказаться эффективным при серьезных, опасных для жизни ребенка передозировках, однако недостаточность имеющихся данных не позволяет говорить об этом с уверенностью.
г) Антидоты варфарина. Витамин К1 (фитонадион) способствует снижению протромбинового времени до нормального уровня и уменьшению или прекращению кровотечений.
Если проглочены избыточная доза перорального противосвертывающего лекарственного средства или неизвестная доза перорального противосвертывающего пестицида (например, бродифакума, дифенакума), витамин К1 (фитонадион Mephyton) вводят перорально в дозе 10— 25 мг/сут взрослым и 5—10 мг в сутки детям. Действие витамина К, кратковременно, и поэтому его можно вводить многократно.
Интенсивность обмена К, составляет 30—50 % в час; т. е. весь содержащийся в организме витамин К, замещается каждые 2—3 ч. Вводимый внутримышечно фитонадион (аквамефитон) можно назначать взрослым в дозе 5—10 мг и детям до 12-летнего возраста в дозе 1—5 мг. При сильных передозировках родентицида может потребоваться вводить дозы до 100—125 мг/сут в течение многих недель и месяцев.
Внутривенно витамин К можно вводить медленным вливанием в 0,9 % растворе хлорида натрия или глюкозы. Слишком быстрое вливание может вызвать покраснение, цианоз, головокружение, гипотензию и бронхостеноз. Последующие дозы определяются протромбиновым временем, но оно часто не начинает снижаться до нормы в течение по меньшей мере 3—4 сут. Затем витамин К, вводят внутримышечно или перорально по 10 мг, от 3 до 5 раз в день. Анафилактические реакции могут наблюдаться во время или через несколько минут после прямого внутривенного вливания неразбавленного витамина К1.
Фитонадион быстро абсорбируется при подкожном введении. Последнее предпочтительнее внутривенного, если только не возникнут проблемы, связанные с подкожной абсорбцией.
Если гематологический риск невелик, внутримышечно витамин К может быть введен один (5—10 мг) раздельными дозами.
Рекомендуемая схема лечения при проглатывании антикоагулирующего родентицида (АКР). ПВ — протромбиновое время.
Витамин К1 неэффективен для лечения варфариновой и суперварфариновой интоксикации. Реакция на его введение плохая, и применять его не следует.
Концентрат факторов II, IX, X и внутривенный витамин К1 (2,5 мг) применяют при передозировках пероральных антикоагулянтов. Оба продукта улучшают протромбиновое время и парциальное тромбопластиновое время и способствуют повышению ранее сниженных уровней факторов II, VII и X. Максимальная активность концентрата отмечается через 30 мин, за исключением активности фактора VII. Витамин К, начинает корректировать эти параметры, включая активность фактора VII, через 2 ч, а через 24 ч отмечается перекорректировка.
Концентрат легче контролируется, но его введение сопряжено с опасностью передачи ни А ни В гепатита и СПИДа. Поэтому его применение при передозировках пероральных антикоагулянтов должно быть ограничено коррекцией опасных для жизни кровотечений.
Протромбиновое время следует контролировать часто. При тяжелых отравлениях витамин К, следует непрерывно вводить до тех пор, пока уровень варфарина в плазме не достигнет терапевтического (<1 мкг/мл), чтобы избежать возврата к опасному уровню протромбинового времени.
При выборе витамина К в качестве средства для снятия избыточного противосвертывающего действия варфарина предполагается, что кратковременное повышение МНС сопряжено со значительным риском кровотечения. Следующие факторы обусловливают повышенный риск кровотечения во время длительного противосвертывающего действия варфарина: возраст пациента старше 65 лет; наличие в анамнезе цереброваскулярного заболевания, инсульта или желудочно-кишечного кровотечения; болезнь сердца; одновременное лечение аспирином и гипертензия.
Варфариновая терапия высокой интенсивности также сопряжена с повышенной опасностью кровотечения.
Парентеральное введение витамина К с целью коррекции МНС у пациентов с избыточной антикоагулирующей активностью отнюдь не безопасно. Быстрое внутривенное введение может сопровождаться покраснением лица, потоотделением, болью в груди, гипотензией или диспноэ с анафилаксией или без нее. Были случаи церебрального тромбоза и летального исхода, обусловленные внутривенным и внутримышечным введением витамина К. Введение витамина К может затруднить последующие попытки достичь пероральной антикоагуляции.
В отсутствие кровотечения консервативное лечение без применения витамина К безопасно и позволяет избежать проблем, сопутствующих введению витамина К. Для того чтобы определить пригодность парентерального или перорального введения витамина К в сопоставлении с консервативными методами лечения пациентов с избыточной противосвертывающей активностью, необходимо в будущем провести дополнительные рандомизированные исследования.
д) Поддерживающая терапия отравления варфарином:
1. Контролировать время коагуляции, кровотечения и одностадийное протромбиновое время. Пациенты должны находиться в больнице под постоянным наблюдением до получения лабораторных и клинических данных о том, что угрозы кровотечения нет.
2. Фенобарбитал в дозе 100—120 мг/сут индуцирует гепатический микросомальный обмен кумаринов; эти данные не подвергались тщательной проверке и лекарственное средство не могжет быть в настоящее время рекомендовано.
3. Пациентам, которые нуждаются в неотложном хирургическом вмешательстве в связи с передозировкой пероральных антикоагулянтов, могут потребоваться обменные переливания цельной крови или плазмы с частым определением гематокритного числа; частые анализы на кровь в моче, рвотных массах и стуле; измерение пульса, дыхания и кровяного давления; осмотр кожи и мышц с целью выявления признаков недавнего кровотечения.
4. Лечение сульфатом железа может помочь восполнить массу красных кровяных телец.
5. До выписки из стационара больного должен проконсультировать психиатр.
6. Пациента нельзя выписывать, пока не разработана программа последующего врачебного наблюдения (гематологический контроль и психиатрическая помощь).
В таблице выше представлено соотношение МНС и снижения противосвертывающей активности варфарина.
— Также рекомендуем «Отравление гепарином и его побочные эффекты»
Оглавление темы «Отравление антикоагулянтами»:
- Кумадиновый и гепариновый рикошеты
- Отравление варфарином (кумарином) и его побочные эффекты
- Лечение отравления варфарином (кумарином)
- Отравление гепарином и его побочные эффекты
- Тромбоз вызванный гепарином — диагностика, лечение
- Лечение отравления гепарином
- Отравление апротинином (трасилолом) и его побочные эффекты
- Отравление аминокапроновой кислотой и его побочные эффекты
- Отравление анкродом и его побочные эффекты
- Отравление хирудином (пиявками) и его побочные эффекты
Источник
Отравление варфарином (кумарином) и его побочные эффектыБольшинство случаев воздействия на детей варфариновых родентицидов бывает бессимптомным. В сообщениях о случаях отравления суперварфариновыми ро-дентицидными кумариновыми антикоагулянтами отмечаются длительная болезненность и необходимость агрессивной терапии. а) Структура и классификация. Перорально принимаемые антикоагулянты представляют собой либо 3-замещенные кумариновые производные 4-гидроксикумарина, родентициды (например, бродифакум или дифенакум), либо синтетические производные индан-1,3-диона. У пациентов, получивших избыточные дозы кумаринов, по-видимому, S(—) энантиоморф варфарина играет определяющую роль в индуцировании гипопротромбинемии с сопутствующей клинической токсичностью. б) Родентициды: коммерческие препараты. К числу кумаринов относятся варфарин, кумафен, зоокумарин, кумафурил, бромадиолон, кумахлор, дифенакум, бродифакум, индадионы, дифацинон, хлорфацинон и пиндон или пивалдион. в) Фактор IX-комплекс. Фактор IX-комплекс представляет собой концентрат факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Он может вызвать транзиторный жар, озноб, головную боль, покраснение, ощущение покалывания и изменение частоты пульса и кровяного давления; однако, поскольку его получают из смешанной плазмы, он может также содержать возбудителей вирусного гепатита и СПИДа. г) Терапевтическая доза. Поддерживающие терапевтические дозы противосвертывающих средств перечислены в таблице ниже.
д) Токсикокинетика варфарина и его аналогов: Не выявлено никакой корреляции между протромбиновым временем и концентрацией свободного варфарина в сыворотке. е) Взаимодействие лекарственных средств. Лекарственные средства, сильно взаимодействующие с перорально принимаемыми антикоагулянтами, перечислены в таблице ниже.
ж) Беременность. Молекула варфарина невелика (молекулярная масса 1000) и проникает через плаценту. Молекула гепарина относительно большая (молекулярная масса 20 000) и, вероятно, не проникает через плаценту. Воздействие производных кумарина в 1 триместре беременности индуцирует специфический синдром мальформации, известный как варфариновая эмбриопатия. Сообщалось о случаях деформирования центральной нервной системы после проведения варфариновой терапии в любом триместре беременности. Введение кумариновых антикоагулянтов в конце последнего триместра беременности может привести к кровотечениям в конце пренатального, а также в перинатальный или постнатальный период. з) Цикл витамина К. Витамин К представляет собой кофактор пострибосомного синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белков С и S. Кумарины подавляют синтез белка С. Возможно, этим обусловлены случаи кумаринового кожного некроза. Токсикокинетика витамина К:
и) Клиническая картина отравления варфарином: — Пероральный прием антикоагулянтов. Передозировка антикоагулянтов, как правило, вызывает кровотечение во многих органах. — Недостаточность белков С и S. Вызываемый варфарином кожный некроз может быть обусловлен наследственной гетерозиготной формой недостаточности белка С. Известно 4 типа кожных реакций, возникающих под воздействием производных кумарина: экхимоз и пурпура вследствие гипокоагуляции; пятнистые, папулезные, везикулярные, уртикарные и обусловленные пурпурой (геморрагические) сыпи; синдром «пурпурный палец» (purple toe) и выраженный тканевый некроз. — Скрытое проглатывание пероральных антикоагулянтов (скрытый тип, искусственно созданный тип и тип синдрома Мюнхгаузена). У пациентов обнаруживается необъяснимый приобретенный геморрагический диатез, ассоциирующийся с низкой активностью протромбинового комплекса (II, VII, IX, X). Часто это люди (медицинские сестры, врачи, фармацевты и другой медицинский персонал), имеющие доступ к кумариновым или индандионовым соединениям как в форме медикаментов, так и в составе родентицидов. Это расстройство может оставаться недиагностированным в течение месяцев или нескольких лет. Диагноз ставят на основании понижения уровня зависимых от витамина К факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) и хорошей терапевтической реакции на витамин К,. Подтверждением диагноза служит обнаружение лекарственного вещества в плазме больного. Концентрации факторов V и VII обычно нормальные. У большинства пациентов одностадийная протромбиновая активность снижается до уровня ниже 10 % относительно нормы.
— Суперварфарины. Производные 4-гидроксикумарина с 4-бром( 1,1 -бифенил) боковой цепочкой являются противосвертывающими родентицидами длительного действия. У детей ими индуцируется аномальное протромбиновое время, которое может остаться невыявленным до истечения 48 ч после проглатывания препарата. Аномальное протромбиновое время не может быть предсказано на основании информации о количестве проглоченного вещества или по наличию характерной сине-зеленой окраски полости рта или губ ребенка. Об острой токсичности могут свидетельствовать транзиторная боль в брюшной полости, рвота или наличие крови в стуле. Некоторые родентициды (суперварфарины) могут оказывать значительно более длительное воздействие на витамин К-зависимые факторы свертывания крови, чем варфарин. Может потребоваться курс лечения витамином К в течение 2—3 мес. Данные исследований на животных позволяют сделать вывод, что однократное проглатывание бродифакумовой отравы для крыс может вызвать тяжелые нарушения в системе свертывания крови, которые требуют применения больших доз витамина К, и могут сохраняться месяцами, как и клиническая кровоточивость; напротив, однократное проглатывание приманки, содержащей варфарин, обычно не индуцирует аномалий в системе свертывания крови. Сообщалось о случаях летальных исходов после проглатывания бродифакума. Витамин К, необходимо вводить в высоких дозах и с частыми интервалами до тех пор, пока уровень факторов свертывания крови не станет нормальным (дни и недели), а контрольные тесты следует проводить еще в течение нескольких месяцев после нормализации показателей. — Дифенакум, бродифакум, хлорфацинон. Дифенакум, бродифакум и хлорфацинон снижают активность витамин К-зависимого гамма-карбоксилирования остаточной глутаминовой кислоты в метаболических предшественниках протромбинового фактора, которое в 100 раз превышает уровень ингибирования (в молярном исчислении), вызываемого варфарином. Этому предшествует снижение активности витамин К1-2,3-эпоксидредуктазы. Кроме того, период полужизни дифенакума, бродифакума и хлорфацинона может достигать 120 сут (период полужизни варфарина 42 ч). к) Лабораторные данные отравления варфарином. После передозировки варфаринов получают аномальные и нормальные показатели. Разработан простой метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для обнаружения и количественного определения бродифакума в плазме с пороговой чувствительностью 2 мкг/мл. Методом жидкостной хроматографии можно одновременно измерить концентрации в сыворотке пяти противосвертывающих родентицидов: бродифакума, бромадиолона, куматетралила, дифенакума и варфарина. л) Международное нормализованное соотношение. С целью стандартизации результатов определения протромбинового времени Всемирная организация здравоохранения ввела Международное нормализованное соотношение (МНС). Величины МНС не зависят от реагентов и применяемых методов и поэтому могут быть использованы для сопоставления результатов лабораторных анализов как внутри одной страны, так и между странами. МНС определяется как соотношение протромбинового времени (ПВ) пациента к нормальному ПВ, которое получается, если для анализа проб больного используют первичный международный тромбопластин Всемирной организации здравоохранения: МНС = (ПВ пациента/нормальное ПВ)МИЧ, где МИЧ — Международный индекс чувствительности для тромбопластина, применяемый в местной лаборатории.
— Также рекомендуем «Лечение отравления варфарином (кумарином)» Оглавление темы «Отравление антикоагулянтами»:
|
Источник